澳科大携手镜湖医院
合作研究中药与单抗PD-1联用治疗肺癌取得重大突破

澳科大中药质量研究国家重点实验室梁丽娴助理主任(左)与镜湖医院肿瘤科曹亚兵主任(右)

近日，由澳门科学技术发展基金资助，澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室梁丽娴副教授课题组与澳门镜湖医院曹亚兵医生，以及武汉病毒研究所刘翟教授、第三军医大学魏泓教授、首都儿童研究所袁静教授，合作以澳门科技大学为第一单位在《胃肠病》(Gut)医学期刊（影响因数IF: 19.819）线上发表了题为“Ginseng polysaccharides alter the gut microbiota and kynurenine/tryptophan ratio, potentiating the anti-tumor effect of anti-programmed cell death 1/programmed cell death ligand 1 (anti-PD-1/PD-L1) immunotherapy” 的研究论文，这是目前全球人参抗癌基础研究的原创性发现。此项是澳门科技大学和镜湖医院成功合作的研究成果，体现了在肺癌个体化治疗和精准治疗方面的学术进展，并于2021年6月11日在澳门科技大学举行「澳科大与镜湖医院携手开展中药抗癌硏究重大成果新闻发布会」，澳门科学技术发展基金行政委员会陈允熙主席、郑冠伟委员、澳门科技大学李行伟校长、中药质量研究国家重点实验室主任刘良院士、梁丽娴助理主任、澳门镜湖医院谢学斌副院长、院长办公室何敬全主任、肿瘤科曹亚兵主任均出席了是次新闻发布会。

新闻发布会嘉宾

《胃肠病》(Gut)医学期刊是英国胃肠病学会的官方期刊，在胃肠病和肝脏病学科的期刊排名中名利前茅。该期刊发表与消化道、肝脏、胆道系统和胰腺相关的一流临床研究文章，年收稿率仅有9%。梁丽娴副教授课题组首次发现人参多糖通过调节肠道菌群，增强非小细胞肺癌（NSCLC）患者对PD-1免疫疗法的应答，这为NSCLC的治疗提供了一种全新的治疗策略。

梁丽娴助理主任介绍抗癌研究新成果和自主研发中药产品「健参宝」

肺癌被称为癌症的第一杀手，尽管PD-1免疫疗法在一些患者身上取得了显著且持久的疗效，但PD-1治疗的患者应答率很低，少于25% 。因此，仍然需要对大多数晚期NSCLC患者进行更有效的一线治疗，并需要预测性生物标志物来确定那些患者可以受益于新疗法。

在这项研究中，作者通过人参多糖与PD-1抗体联用，发现联合治疗通过增强CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫，提高PD-1免疫疗法的抗肿瘤效果，延长荷瘤小鼠的生存期。通过代谢组学分析发现联用之后菌群代谢产物戊酸水准显著升高，L-犬尿氨酸， L-犬尿氨酸/色氨酸比值降低。采用PacBio三代测序仪对小鼠粪便进行16S rRNA分析发现，联用之后小鼠的肠道菌群发生了良好改变。

肠道菌群在PD-1免疫治疗中发挥重要作用，作者对澳门镜湖医院接受PD-1免疫治疗的应答患者与无应答患者的粪便样本采用PacBio三代测序分析，结果发现应答者中Bacteroides vulgatus 和Parabacteroides distasonis 丰度显著高于无应答者，有助精准治疗那些患者可以受益于新疗法。为了进一步证明人参多糖通过调节肠道菌群发挥对PD-1免疫疗法的增敏作用，作者将6名无应答肺癌患者的粪便样本移植到无菌鼠体内，定植成功后构建LLC肺癌皮下移植瘤模型，并给予人参多糖与PD-1治疗，结果发现，联合治疗能明显抑制肿瘤的生长，CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫增强。肠道菌群分析发现人参多糖能增加Bacteroides vulgatus 和Parabacteroides distasonis 丰度，从而增强PD-1抗体的抗肿瘤效果。代谢组学分析同样发现微生物代谢产物戊酸水准显著升高，L-犬尿氨酸， L-犬尿氨酸/色氨酸比值降低。

健参宝成品照

该研究结果表明，人参多糖联合PD-1单抗是一种使NSCLC患者对PD -1免疫治疗敏感的新策略。肠道微生物可以作为一种新的生物标志物来预测PD -1免疫治疗的反应。这也是首个中药人参多糖经临床前研究证实显著效用的报导。人参被中华人民共和国国家卫生健康委员会列入药食同源类中药，可以直接作为食品补充剂进入市场，供患者直接使用。因此，研究团队已打通了工业生产工艺技术，进行了小批次工业生产，把现有的发现转化为在澳门卫生局的注册产品（膳食补充剂），产品名为 「健参宝」 ，临床测试正在进行中。该产品在澳门可作为食品补充产品类别进行销售和使用，有助首次打开澳门中药产品自主研发生产及转化应用的空白，并促进澳门基础科研与临床应用的结合。

澳科大中药质量研究国家重点实验室黄居敏博士生、王育伟博士后，武汉病毒研究所刘翟教授为论文的共同第一作者；澳门镜湖医院曹亚兵医生，第三军医大学魏泓教授，澳科大中药质量研究国家重点实验室梁丽娴副教授为该论文的共同通讯作者。研究获澳门特别行政区科学技术发展基金（Project no: 调整肠道微生态增强PD1抗体治疗非小细胞肺癌效果的新策略 0096/2018/A3，埃尔文内尔博士生物物理与创新药物实验室001/2020/ALC）资助。

人参多糖增敏PD1免疫治疗机理

有关研究论文，可浏览《胃肠病》(Gut)连结：

https://gut.bmj.com/content/early/2021/05/18/gutjnl-2020-321031