IKKβ通過競爭性磷酸化AMPK和IκBα在炎症中發揮穩態調控作用
激酶是小分子藥物研發中最爲重要的靶標，據報導機體存在600多個具有潛在可靶性的激酶，其中43種最受關注。基於在炎症信號通路中的關鍵作用，IKKβ激酶抑制劑一直是抗炎藥物研發的前沿和焦點，雖然已經有小分子抑制劑被發現並順利進入臨床試驗階段，然而至今仍未有一個IKKβ抑制劑成功完成試驗，說明IKKβ作為抗炎靶點存在不足，對IKKβ在炎症中功能的深入研究，不僅能解答這一問題，更將有助於推動抗炎藥物的研發。
近期，澳門科技大學中藥質量研究國家重點實驗室，在IKKβC46A基因敲入小鼠（半胱氨酸46突變爲丙氨酸）中發現，IκBα-NF-κB和AMPK被活化的現象同時存在。研究進一步採用液相色譜-質譜聯用技術，發現IKKβ與AMPK存在相互作用，而後利用亞克隆、點突變、免疫共沉澱、體外激酶實驗等研究手段，闡明並證實IKKβ通過其激酶結構域（kinase domain）直接與AMPK Thr183、Ser184和Thr388等位點相互作用，磷酸化AMPK，從而發揮抗炎作用。另據報道IKKβ依賴於螺旋-環-螺旋區域(helix-loop-helix)磷酸化IκBα，發揮促炎作用，基於這一點，該研究進一步揭示，IKKβ通過競爭性磷酸化AMPK和IκBα發揮穩態調控作用，動物實驗亦證實AMPK和IκBα在機體內也存在此消彼長的關係；從而提出啟動AMPK重建機體穩態，而非抑制IKKβ，將是更爲行之有效的抗炎的治療策略。該研究不僅闡明了IKKβ促炎與抗炎的雙向穩態調控作用及機制，還揭示了IKKβ抑制劑臨床試驗失敗的潛在原因，爲今後相關抗炎藥物研發提供重要啓示。
相關工作以封底文章形式發表於Acta Pharmaceutica Sinica B，該雜誌是國際藥學領域知名學術期刊，2021年影響因子爲11.614（即時影響因子：13.29）。本研究獲澳門科學技術發展基金資助完成 (項目編號：0017/2018/A1, 0002/2019/APD)。澳門科技大學中藥質量研究國家重點實驗室爲該論文的第一署名單位，李婷副教授與中國工程院院士劉良講座教授爲通訊作者，博士後研究員劉娟和博士研究生莊宇鑫爲共同第一作者。
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383521003543