化療是一種常見的癌症治療方法，但由於癌症的高度異質性和複雜性，會導致對化療的耐藥性。自噬在克服化療抗性方面發揮著雙重作用。一些天然產品，特別是中草藥，表現出多種藥理目標，可用於克服抗藥性。三萜類、生物鹼、黃酮類和其他天然產品在誘導自噬細胞死亡或抑制ABC轉運體族蛋白表達方面顯示出強大的作用，從而扭轉了耐藥性。因此，天然產物有機會在化療耐藥中發揮特有的作用。澳門科技大學埃爾文內爾博士生物物理與創新藥物實驗室（以下簡稱澳科大諾獎實驗室）執行主任黃錦偉教授及醫學院林偉基教授領導的科研團隊近期發表了一項新的研究。 研究發現並闡釋了黃酮類化合物橙桑黃酮已被確定為一種新型離子通道抑制劑，可引發自噬性細胞死亡和腫瘤特異性抑制作用。離子通道SERCA是一種Ca2 +ATP酶，它的主要功能是將鈣從細胞質輸送到內質網或肌質網中，並降低細胞質內鈣離子濃度。該研究發現，橙桑黃酮黃酮具有抑制離子通道SERCA介導的鈣離子通道調節作用，並因此造成細胞質內Ca2 +濃度異常提升。橙桑黃酮造成的胞質內高鈣環境可以啟動CaMKKβ-AMPK-mTOR信號通路，誘導鈣離子依賴性自噬，有效地規避了細胞凋亡和耐藥。另外還發現，橙桑黃酮是一種耐藥P-糖蛋白酶（P-gp）抑制劑，可直接與P-gp蛋白酶特異性結合，逆轉P-gp高表達的MDR癌細胞的獲得性耐藥。它還通過抑制P-gp介導的藥物外流和促進順鉑在腫瘤組織中的積累，提高了順鉑在耐藥前列腺癌小鼠模型中的體內抗腫瘤效果。同時，橙桑黃酮在抑制體內腫瘤生長和肺部轉移方面表現出明顯的效果。這些發現表明，橙桑黃酮有可能成為克服臨床耐藥性和提高化療藥物療效的候選藥物。研究結果也在較早前成功取得美國專利, 專利授權號: US 9,974,766
這項研究的意義在於橙桑黃酮首次被鑒定為離子通道SERCA蛋白的抑制劑，並發現橙桑黃酮可以用於治療腫瘤細胞因凋亡缺陷導致的化療耐藥及腫瘤肺轉移。同時橙桑黃酮可以特異性抑制P-gp介導的藥物外流，並提高化療藥物順鉑在體內耐藥模型中的抗腫瘤作用。我們的研究結果為橙桑黃酮作為鈣離子通道SERCA的抑制劑與藥物外排蛋白P-gp的抑制劑，克服臨床耐藥性提供了新的證據和理論支援。
該研究論文發表於 Pharmacological Research (影響因數：10.33; 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106769) 澳門科技大學黃錦偉教授，林偉基教授為共同通訊作者，澳門科技大學博士生渠源清、宋琳琳為論文共同第一作者。其餘參與作者來自澳門科技大學中藥品質研究國家重點實驗室及埃爾文內爾博士生物物理與創新藥物實驗室、澳門科技大學醫學院，部分作者來自德國美因茨約翰內斯古騰堡大學、英國賈斯特大學。澳門科技大學是論文的第一完成單位。該項成果受到澳門科學技術發展基金（項目編號：054/2017/A2；002/2023/ALC）和中國佛山醫藥“登峰計劃”（2019-2021）等經費的支持。
圖形概要：該研究闡釋了橙桑黃酮作為化療藥或化療佐劑治療多要耐藥性癌症的作用靶點與分子機制：通過誘導自噬性細胞死亡和抑制P-糖蛋白活性。