化疗是一种常见的癌症治疗方法，但由于癌症的高度异质性和复杂性，会导致对化疗的耐药性。自噬在克服化疗抗性方面发挥着双重作用。一些天然产品，特别是中草药，表现出多种药理目标，可用于克服抗药性。三萜类、生物碱、黄酮类和其他天然产品在诱导自噬细胞死亡或抑制ABC转运体族蛋白表达方面显示出强大的作用，从而扭转了耐药性。因此，天然产物有机会在化疗耐药中发挥特有的作用。澳门科技大学埃尔文内尔博士生物物理与创新药物实验室（以下简称澳科大诺奖实验室）执行主任黄锦伟教授及医学院林伟基教授领导的科研团队近期发表了一项新的研究。 研究发现并阐释了黄酮类化合物橙桑黄酮已被确定为一种新型离子通道抑制剂，可引发自噬性细胞死亡和肿瘤特异性抑制作用。离子通道SERCA是一种Ca2 +ATP酶，它的主要功能是将钙从细胞质输送到内质网或肌质网中，并降低细胞质内钙离子浓度。该研究发现，橙桑黄酮黄酮具有抑制离子通道SERCA介导的钙离子通道调节作用，并因此造成细胞质内Ca2 +浓度异常提升。橙桑黄酮造成的胞质内高钙环境可以启动CaMKKβ-AMPK-mTOR信号通路，诱导钙离子依赖性自噬，有效地规避了细胞凋亡和耐药。另外还发现，橙桑黄酮是一种耐药P-糖蛋白酶（P-gp）抑制剂，可直接与P-gp蛋白酶特异性结合，逆转P-gp高表达的MDR癌细胞的获得性耐药。它还通过抑制P-gp介导的药物外流和促进顺铂在肿瘤组织中的积累，提高了顺铂在耐药前列腺癌小鼠模型中的体内抗肿瘤效果。同时，橙桑黄酮在抑制体内肿瘤生长和肺部转移方面表现出明显的效果。这些发现表明，橙桑黄酮有可能成为克服临床耐药性和提高化疗药物疗效的候选药物。研究结果也在较早前成功取得美国专利, 专利授权号: US 9,974,766
这项研究的意义在于橙桑黄酮首次被鉴定为离子通道SERCA蛋白的抑制剂，并发现橙桑黄酮可以用于治疗肿瘤细胞因凋亡缺陷导致的化疗耐药及肿瘤肺转移。同时橙桑黄酮可以特异性抑制P-gp介导的药物外流，并提高化疗药物顺铂在体内耐药模型中的抗肿瘤作用。我们的研究结果为橙桑黄酮作为钙离子通道SERCA的抑制剂与药物外排蛋白P-gp的抑制剂，克服临床耐药性提供了新的证据和理论支援。
该研究论文发表于 Pharmacological Research (影响因子：10.33; 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106769) 澳门科技大学黄锦伟教授，林伟基教授为共同通讯作者，澳门科技大学博士生渠源清、宋琳琳为论文共同第一作者。其余参与作者来自澳门科技大学中药品质研究国家重点实验室及埃尔文内尔博士生物物理与创新药物实验室、澳门科技大学医学院，部分作者来自德国美因茨约翰内斯古腾堡大学、英国贾斯特大学。澳门科技大学是论文的第一完成单位。该项成果受到澳门科学技术发展基金（项目编号：054/2017/A2；002/2023/ALC）和中国佛山医药“登峰计划”（2019-2021）等经费的支持。
图形概要：该研究阐释了橙桑黄酮作为化疗药或化疗佐剂治疗多要耐药性癌症的作用靶点与分子机制：通过诱导自噬性细胞死亡和抑制P-糖蛋白活性。