类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis ,RA）是世界性顽疾，发病率随着年龄的增长而增加，但衰老是否为影响疾病发病的危险因素及其机制尚不清楚。近年来，从基因调控入手研究RA的精准发病机制是国际风湿免疫领域的研究热点。澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室助理主任黄锦伟教授带领的研究团队最新研究发现，老年人及老年RA患者中DNA核酸外切酶(TREX1)基因表达较年轻人或健康老年人明显降低，且血清DNA碎片(cfDNA)升高，这提示机体cfDNA水平与年龄以及RA的发病机制相关联。
基于这一新发现，研究团队巧妙地设计了一系列关节炎动物实验予以验证。研究团队发现，关节炎动物模型中cfDNA碎片的积累被证实是由于TREX1表达减少所触发的，最终促进了促炎细胞因子的释放并在关节炎大鼠中产生炎症状况。研究团队更构建了世界上首个TREX1条件性基因敲除大鼠进行验证，结果表明TREX1被剔除后会明显增加大鼠关节炎的严重程度。相比之下，利用腺相关病毒在动物身上过表达TREX1基因，则显著抑制了关节炎大鼠的衰老相关表症，并有效抑制了关节炎炎症。进一步的机制研究发现，衰老细胞中c-Fos（TREX1转录因子AP-1的主要蛋白成分）的降低伴随着对DNA碎片刺激的敏感性降低，直接导致TREX1表达水平下降，并可能导致炎症启动延长，增加患上关节炎风险。研究结果强调，由于TREX1减少而导致的cfDNA积累可能是老年人RA发病机制的危险因素之一。这为研发预防老年人患RA的靶向新药开辟了新思路。
中老年类风关高发率与TREX1调控cfDNA代谢的机制相关联
本研究应用前沿技术科学地阐明了临床中发现的问题，揭示了类风关发病的新机制，开启了启动TREX1基因或增强cfDNA代谢预防及治疗老年RA的新策略。研究论文发表于Nature Communications (2023年影响因子：16.6; DOI : 10.1038/s41467-023-40113-3)。澳科大中药质量研究国家重点实验室助理主任黄锦伟教授、罗婉君副教授，以及刘良兼职讲座教授为该论文的共同通讯作者，罗未聃博士为第一作者。西南医科大学附属医院为本研究提供了临床样本。本成果获澳门科学技术发展基金重点研发专项资助计划协助完成 (项目编号：0003/2019/AKP; 002/2023/ALC)。