澳科大醫學院湯寧信教授參與一項東亞族群中糖尿病與遺傳相關的研究
文章在國際頂尖醫學期刊發表

湯寧信教授

澳門科技大學醫學院湯寧信教授參與一項在東亞族群中識別II型糖尿病基因座的研究，文章在《自然》(Nature)學術期刊成功發表。 研究團隊包含中國疾控中心、新加坡國立大學、日本東京大學等30多個機構的100多名研究人員。

該研究針對東亞族群進行全基因組關聯分析，用於識別與II型糖尿病相關的遺傳基因座，並提供了迄今為止最全面和最精確的東亞族群II型糖尿病基因關聯效應目錄。該研究共收集來自23個東亞國家將近五十萬患有II型糖尿病病患及健康對照者，研究規模與先前針對歐洲族群相似，在考慮/不考慮BMI和性別的情況下，分析了183個基因座上並確定了301個不同的關聯信號，同時鑑定出61個與II型糖尿病易感性新相關的基因座。

先前利用全基因組關聯分析已經確定了240多個與II型糖尿病相關的基因座，然而這些基因座中大多都是從具有歐洲血統的個體中進行分析。在這項新研究中顯示，歐洲族群中與II型糖尿病相關的常見變異與東亞族群亦有密切相關。

新發現的關聯訊號在GDAP1、PTF1A、SIX3、ALDH2基因、microRNA簇，以及影響肌肉和脂肪細胞分化的基因或附近。另外，在II型糖尿病中兩個重疊信號處的表達數量性狀基因座影響不同組織中的兩個基因NKX6-3和ANK1。

以性別為依據進行分析，確定了六個最新的性別特異性基因座：在未調整BMI的模型中，發現了FOXK1，PDE3A和IFT81附近有三個男性特異性基因座，在LMTK2附近則有一個女性特異性基因座；在已調整BMI的模型中，發現在LINC00851附近有一個男性特異性基因座，在CPS1附近則有一個女性特異性基因座。結果顯示，在ALDH2附近區域中存在因性別所造成最大的差異，該區域顯示與男性具有強烈關聯，與女性則沒有關聯。ALDH2對醛脫氫酶進行編碼，是酒精代謝過程中將乙醛轉化成乙酸的關鍵酶。該基因座變異會使ALDH2酶活性減少進而降低酒精代謝效率，與東亞族群飲酒後出現潮紅，噁心和頭痛有關。另外，具有罹患II型糖尿病的風險以及等位基因靠近ALDH2的人士與對酒精具有高耐受性、BMI升高、高血壓和高密度脂蛋白膽固醇有關，但與低密度脂蛋白膽固醇降低及心血管風險降低沒有相關性。

此項研究的結果顯示II型糖尿病中東亞族群和歐洲族群具有共有遺傳易感性，這表示II型糖尿病相關的遺傳變異以及在常見等位基因出現的頻率與所造成的效應強弱密切相關。然而，與最近在歐洲血統個體中進行與II型糖尿病相關遺傳變異的研究相比，經調整BMI後，II型糖尿病相關遺傳變異對東亞受試者的影響較小，而東亞族群II型糖尿病患者的BMI或腰圍數字亦低於歐洲族群。在調整BMI後結果顯示，對II型糖尿病產生更大影響的基因座包括具有脂溢性營養素樣性狀的基因座，而這些特徵只有在東亞族群中才發現。

上述結果為下列觀點提供支持，例如BMI以外的因素-內臟脂肪或脂肪異常分佈可能對東亞族群II型糖尿病有更大影響。另外，在東亞個體中亦發現了新的關聯，在此族群中出現更高的等位基因頻率，和/或受其他環境或行為因素（例如喝酒和ALDH2基因座）的影響，造成更大的效應。此外，該研究鑑定出一些具有相對較低的次要等位基因頻率的新變異，例如在GDAP1附近的變異，該變異編碼神經節苷脂誘導的分化相關蛋白1（它是一種調節骨骼肌線粒體蛋白和代謝通量的蛋白），以及編碼胰腺轉錄的PTF1A，因子1亞基α，是胰腺腺泡細胞發育所必需的轉錄因子。

已確定的基因座指向多種可能的分子機制和許多新的候選基因，這些基因將II型糖尿病的易感性與多種生物學過程聯繫起來。利用全基因組關聯分析東亞族群所鑑定的基因座顯示胰島素在東亞個體中是通過骨骼肌，脂肪組織以及肝的發育和功能，抵抗II型糖尿病的發生。此外，在同一區域中的多個不同的關聯信號並不一定通過同一基因產生作用。條件上不同的關聯信號可能會影響不同的基因，再通過不同機制在不同組織中產生作用，說明鑑別不同功能性變體在II型糖尿病的重要性，從中亦可得知這些功能性變體與基因之間的關聯。

以上結果為未來研究II型糖尿病的發病機理奠定了基礎，並為旨在改變疾病風險的措施提供了潛在的方向。像這樣在不同人群中進行關聯研究對於確定其他基因座並闡明與疾病相關的基因，生物學和途徑非常重要。

有關研究論文，可瀏覽Nature網站: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2263-3