類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis ,RA）是世界性頑疾，發病率隨著年齡的增長而增加，但衰老是否為影響疾病發病的危險因素及其機制尚不清楚。近年來，從基因調控入手研究RA的精准發病機制是國際風濕免疫領域的研究熱點。澳門科技大學中藥質量研究國家重點實驗室助理主任黃錦偉教授帶領的研究團隊最新研究發現，老年人及老年RA患者中DNA核酸外切酶(TREX1)基因表達較年輕人或健康老年人明顯降低，且血清DNA碎片(cfDNA)升高，這提示機體cfDNA水平與年齡以及RA的發病機制相關聯。
基於這一新發現，研究團隊巧妙地設計了一系列關節炎動物實驗予以驗證。研究團隊發現，關節炎動物模型中cfDNA碎片的積累被證實是由於TREX1表達減少所觸發的，最終促進了促炎細胞因數的釋放並在關節炎大鼠中產生炎症狀況。研究團隊更構建了世界上首個TREX1條件性基因敲除大鼠進行驗證，結果表明TREX1被剔除後會明顯增加大鼠關節炎的嚴重程度。相比之下，利用腺相關病毒在動物身上過表達TREX1基因，則顯著抑制了關節炎大鼠的衰老相關表癥，並有效抑制了關節炎炎症。進一步的機制研究發現，衰老細胞中c-Fos（TREX1轉錄因子AP-1的主要蛋白成分）的降低伴隨著對DNA碎片刺激的敏感性降低，直接導致TREX1表達水平下降，並可能導致炎症啟動延長，增加患上關節炎風險。研究結果強調，由於TREX1減少而導致的cfDNA積累可能是老年人RA發病機制的危險因素之一。這為研發預防老年人患RA的靶向新藥開闢了新思路。
中老年類風關高發率與TREX1調控cfDNA代謝的機制相關聯
本研究應用前沿技術科學地闡明了臨床中發現的問題，揭示了類風關發病的新機制，開啟了啟動TREX1基因或增強cfDNA代謝預防及治療老年RA的新策略。研究論文發表於Nature Communications (2023年影響因子：16.6; DOI : 10.1038/s41467-023-40113-3)。澳科大中藥質量研究國家重點實驗室助理主任黃錦偉教授、羅婉君副教授，以及劉良兼職講座教授為該論文的共同通訊作者，羅未聃博士為第一作者。西南醫科大學附屬醫院為本研究提供了臨床樣本。本成果獲澳門科學技術發展基金重點研發專項資助計劃協助完成 (項目編號：0003/2019/AKP; 002/2023/ALC)。